郭雁宾

1．博路定最初所做的抗病毒体外实验证明：博路定的抗乙型肝炎病毒的效果是贺普丁的1555倍，是贺维力的1611倍。

2．博路定治疗HBeAg阳性患者，2年HBeAg 的血清转换率为31%，与普通干扰素1年的效果相似。

3．实验证明：初始治疗使用博路定，2年时的耐药发生率为<1%；但对于已经发生YMDD变异者的耐药菌株，耐药率的1年发生率为5.8%。

4．初始用博路定治疗，即使发生耐药，其药物敏感性比基线（非耐药株的敏感性）下降7倍；而如果是贺普丁已经耐药的菌株，再发生了博路定耐药，与敏感株比，则敏感性要下降63倍，也就是说：在贺普丁耐药的患者，服用博路定要比初始治疗采用了博路定而发生耐药的，对药物的敏感性会下降9倍。

5．对贺普丁耐药株，应用博路定，药物敏感性下降8—31倍，但还是比贺维力强50倍。

6．对于初始治疗的患者，博路定服用半年，HBV-DNA降低的效果相当于贺普丁服用2年的效果。

二．博路定的特点和应用适应症总结：

1．是一种高效、安全的新一代核苷类抗病毒药物。

2．突出的优势在于有研究证明其应用2年，耐药发生率为0%。

3．乙型肝炎进行抗病毒治疗目前所要达到的，也能够达到的最终目的是E K抗原的血清转换。而前两部，即HBV-DNA的转阴和E抗原的阴转是为E抗原的血清转换做好了准备。博路定能够较快地完成HBV-DNA的阴转，这就有可能使E抗原较早消失，使E抗原的血清转换较早完成。

4．博路定对于ALT＞40U/L，但＜80UL/L者可以开始抗病毒治疗，这就扩大了初试抗病毒的人群。但是有一点要了解，那就是，E抗原血清转换率的高低是与其它核苷类似物一样，也与ALT的基础水平有关。

5．就使用博路定而言，初试治疗疗效优于发生变异后的治疗，有条件者最好在初试治疗时采用。

6．博路定可以选择的适应症为：

⑴由于价位较高，可以适用于有经济承受能力者的慢性乙型肝炎初始抗病毒治疗。

⑵用于ALT在正常值2倍以下，有病毒复制，又迫切要求进行抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者。

⑶由于价位较高，可以适用于有经济承受能力者的慢性乙型肝炎应用贺普丁后发生YMDD变异者的抗病毒治疗。

⑷适用于HBV-DNA病毒载量较高者或者难治性慢性乙型肝炎（如母婴传播、父系传播者）

⑸适用于重型肝炎，有病毒复制，病情危机，需要尽早控制乙型肝炎病毒复制，以抢救生命者。

⑹适用于乙型肝炎病情已经进展为肝炎肝硬化，甚至失代偿期，需要长期应用甚至终身服用抗病毒药物，又有一定的经济承受能力者（也可以用贺维力）。

⑺不适用于慢性HBV携带者。

三．应用注意事项：

1．需要空腹服用，可以在早饭前2小时或晚饭后2小时服。但更容易执行的是晚饭后2小时，此点需与患者交代清楚。

2．在博路定的药物说明书中，提到了关于博路定在小白鼠实验中，可以致癌的情况，如此写，是国外公司对药物说明书的明确要求，是严谨的科学态度。但是，在动物实验中，小白鼠和大白鼠应用的药物暴露量大约分别是人类最高推荐剂量（1.0mg/d）的42倍和35倍。而且，此种阳性结果，根据ICH[关于致癌试验剂量选择的指导原则]判定，不能被认为会给人体带来相关的危险。

3．对于贺普丁耐药者换用博路定可以不必将两个药重叠，停用贺普丁后立即换为博路定即可。

四．个人抗对病毒药物应用的几点建议：

1．抗病毒一定要选择：

⑴适当的时机：

①携带者不宜使用目前世界上公认的抗病毒药物两大类中任何一类（干扰素和核苷类似物），除非给患者做了肝组织学检查，证明其病理改变在S2（炎症分级）以上。

②当患者ALT很高时，例如在400U/L以上，不要用很多降酶的药物迫使ALT下降后，再抗病毒，而是要知道，此时最好的抗病毒时机已经到来，要尽早地实行抗病毒治疗，因为即使不给任何治疗，ALT也可能很快地就下降了，病人可能又一次失去了抗病毒治疗的好时机。

③对于慢性肝炎患者，如果ALT总在正常1倍以上，达不到2倍波动，可以用免疫刺激剂（IL-2、日达仙、基肽、胸腺五肽等）使ALT升高，但对两类患者（肝炎病情较重，已经向肝硬化发展，肝脏储备能力很差者，或者ALT一直居高不下的青年高酶型）患者要小心。

⑵适当的病人（要通过流行病学调查推测感染来源、是否高危人群、对目前疾病轻重及将来可能的发展进行定位，推测其发生血清转换的可能和是否正在自身发血清转换，还是病毒已经变异）。

⑶合适的药物：非母婴传播、ALT水平低的首选干扰素；HBeAg阴性者首选核苷类类似物；病情已达肝硬化者需要长期治疗的需选不宜发生变异的药物。也就是要遵循3R（Right time、Right patient、Right drug）原则。

2．要想达到慢性乙型肝炎抗病毒治疗的最终目的，必须调动机体自身的免疫功能。除非患者ALT已经升高至正常值5倍以上，否则必须加用免疫增强剂。

3．不主张联合用药，但对有些患者可以采取序贯治疗的原则

4．要坚持长期用药的观点，而且此观点在开始给患者进行抗病毒治疗时，就需要让患者了解，以求取得患者的主动配合。据我个人的经验，要达到E抗原的血清转换，如果选用核苷类似物，起码要需1年半的时间才能完成，况且，发生血清转换后，还要坚持服药至少1年，停药前，还要进行准备，如此就需要大约3年的时间了。

2006年7月24日