郭雁宾

使用替比夫定联合干扰素需警惕周围神经病变(下)

郭雁宾 — Sun, 18 May 2008 16:10:50 +0800

第三例：××，男性，30岁，发现HBsAg阳性10年，于2007年1月30日来我院门诊，查：ALT：84.1U，HBV-M：HBsAg+、HBeAg+、抗HBc+，HBV-DNA：2.8×10⁷，遂应用凯因益生（α-2b干扰素），500万U/次，隔日一次，肌肉注射；于4月2日：ALT：230U，AST：86U；于4月29日，ALT：77U，AST：37.4U，HBV-DNA：6.93×10⁵，遂加用替比夫定，600mg/次，每天1次，至07年8月6日，ALT：24.3U，AST：18.3U；HBV-DNA：＜5×10²，至11月3日：患者述：肌肉疼痛，双腿发麻（应用凯因益生10个月余，应用替比夫定6个月余，两者联合应用6个月余），在当地医院就诊后，停用了凯因益生，停用了1周替比夫定后又接着单独使用替比夫定。后于2008年3月13日来我院门诊：查：ALT：22.5u，AST：17.0U，HBV-DNA：3.69×10⁴，HBV-M仍为1、3、5阳性，但HBeAg与滴度相关的值由治疗前的1394下降为160.963，查：CK：71.9(已在正常范围)，因患者欲生育，考虑特殊情况，遂停用了替比夫定的抗病毒治疗。

第四例：×××，男，23岁，发现HBsAg阳性10年于2007年3月7日来我院门诊，其母HBsAg阳性，脾脏增厚为36mm。患者当时外院查：ALT正常范围，

HBV-DNA：1.76×10⁶。因属高危人群故采用胸腺五肽2.0mg/次（2支），肌肉注射，隔日1次，共应用3个月后，于6月19日查：ALT：62.1U，AST：32.8U，遂口服替比夫定抗病毒，于7月26日，HBV-DNA降至：1.54×10⁴，于11月15日，加用凯因益生，500万U/次，隔日1次，肌肉注射，直至2008年4月1日，查：ALT：63.5UAST：62.7U；HBV-DNA：降至正常范围（＜5×10²），查CK：599.7U，但患者还没有临床不适感觉，遂将替比夫定改为恩替卡韦，继续应用凯因益生联合抗病毒治疗。

分析讨论：

1．此文4例患者均使用了替比夫定抗病毒，患者HBV-DNA水平分别从治疗前

的10⁶、10⁷、10⁵、10⁶经1个月、2个月余、3个月余、1个月余下降为＜1×10³、＜2×10³、＜5×10²、＜1×10⁴、表明：替比夫定是强效、快速的抗病毒药物。

2．2007年新英格兰医学杂志发表文章，指出：慢性乙型肝炎单独应用替比夫定

（680例）和拉米夫定（687例）52周的同期对照的试验中，它们引起CK升高（且达到正常值7倍以上，也就是需判定为3-4级）的比例分别为51例（7.5%）和21例（3.1%），表明替比夫定单独使用对于CK值升高的不良反应明显高于拉米夫定。在临床实践中，在应用任何抗病毒药物时，应将CK检查作为一个常规项目监测，以期及早发现问题，及时处理。

3．此报告的4例患者均是应用替比夫定和α-干扰素联合抗病毒者，前3例均发

生了周围神经病变的不良反应，分别于联合应用的第1个月、4个月、4个月发生，第4例在联合应用后9个月，患者虽然没有发生周围神经病变的不良反应，但其CK值明显升高，应引起警惕。有报道称：联合应用γ干扰素和替比夫定时，发生周围神经病变的不良反应会更为升高，本文证明了这一论断。

下午6时25分2008年5月10日星期六书写完毕

使用替比夫定联合干扰素需警惕周围神经病变(上)

郭雁宾 — Sun, 18 May 2008 16:12:08 +0800

使用抗病毒药替比夫定要监测患者血清C-K值，

并警惕周围神经病变的发生

自2007年2月14日核苷类抗病毒药物替比夫定上市已经一年有余，我院使用此药物较早，因此使用的经验也相对丰富一些，而且，对于E抗原阳性的慢性乙型肝炎，我的治疗方案基本上是和α干扰素联合应用。在患者治疗过程中，先后有3例患者发生了周围神经病变，1例患者CK值明显升高。现简要报告如下，以引起患者和医生们的警惕，合理用药，尽量避免不良反应的发生。

第一例：×××，男，30岁，发现HB sAg+3-4年，HBV-M：HBsAg+、HBeAg+、抗HBc+（即大三阳），于2007年4月，ALT升高至100U以上（具体不详），于2007年5月14日查：ALT：20U，AST：37U，HBV-DNA：5.386×10⁶，始用安福龙（α-2b干扰素）治疗，500万u/次，隔日一次，肌肉注射。07年7月9日，ALT升至1047.825U，HBV-DNA：4.51×16⁶，加用替比夫定，600mg/次，每天1次，同时，将安福龙改为佩乐能(长效干扰素α-2b)100ug/次，每周1次，至8月7日，HBV-DNA降至＜1×10³， ALT降至72U，AST36U，至10月初，患者双下肢发麻，11月初，双腿疼痛，一直在当地坚持用药。至12月11日，在我院门诊复诊，查：ALT：53 U，AST： 34U，患者自述两个月来，双腿疼痛加剧，尤其是双足更加疼痛难忍，需柱双拐行进，并影响睡眠，以至需服用镇静剂，一直在当地医院住院治疗。遂检查血清CK（肌酸激酶）值，并嘱到综合医院神经科会诊，采用维生素B1口服，维生素B12肌肉注射等，停用佩乐能，继续应用替比夫定。2008年3月4日，患者双腿疼痛稍减轻，可以独立行走，查：ALT：33.3，AST:24.5，HBV-DNA＜2×10⁵（正常范围），CK检测结果：264.5U（正常值：34-170U），遂停用替比夫定，加用恩替卡韦和胸腺肽-γ1（日达仙）继续治疗。

第二例：×××，男，36岁，发现HBsAg阳性10年，肝功异常3天于2007年5月6日来我院门诊。查：ALT：117U，AST：82.7U ，HBV-M：HBsAg+、HBeAg+、抗HBc+，HBV-DNA：1.22×10⁸。其母HBsAg阳性。于07年5月11日始用应干扰素α-2b（英特龙）500万单位/次，隔日1次。肌肉注射治疗，07年11月12日，HBV-DNA：8.91×10⁷加用替比夫定治疗，与英特龙联合应用。08年2月4日，查： HBV-DNA：2×10³，但ALT：107U，AST：82.7U，均较前有所升高，08年3月8日就医，主诉：2008年5月10日星期六下午6时25分双下肢软弱乏力，并疼痛难以忍受，以双足疼痛为主，剧烈而至影响睡眠，遂自主停用替比夫定和英特龙（共联合应用4个月余）。检查CK，08-3月17日，CK回报：750.3U（正常值4倍以上），LDH：234.2（升高），给予葡萄糖静脉输液、维生素B1、B2口服，维生素B12，500ug/d，肌肉注射。于08年3月24日加阿德福韦酯（贺维力）抗病毒，至08年5月5日来诊，HBV-DNA反跳至：2.21×10⁵，故改用恩替卡韦0.5mg/d治疗。患者足部疼痛仍未缓解。

慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗等使HBsAg阴转的几例报道与分析(下)

郭雁宾 — Sun, 18 May 2008 15:49:38 +0800

第三例：首先选用凯因益生，第二个月加用了一个月的白细胞介素-2，ALT从115U升至了160U，一年后在恰当的时机加用了阿德福韦酯（代丁）治疗，（因其经济较困难），经1年半于2007年12月21日HBsAg阴转，干扰素共坚持应用1年近9个月，仍未停坚持了2年疗程停用；代丁应用1年（尚未停用），抗-HBs尚未出现。

第四例：初始治疗时，肝功能异常，HBV-DNA阴性，治疗中未应用抗病毒药物，但使用了双环醇、水飞蓟宾药物，并于06年11月14至07年3月6日曾应用

注射用胸腺肽α-1（国产基肽）1.6mg/次，每周2次，应用，约4个月，后于08年1月15日查：HBsAg消失，抗-HBe阳性、抗-HBc阳性（4、5项阳性），但抗-HBs尚未出现，仍在继续治疗中。

从这4例患者治疗过程中给我们的启示：

1．慢性乙型肝炎是微生物引起的疾病，与糖尿病、高血压等疾病等不尽相同，对于少部分患者是可以达到临床治愈标准的。

2．此4例患者均是后天感染的，比较母婴传播或者幼年感染者治疗更容易收到

较好效果。

3．恩替卡韦下降病毒迅速！耐药发生率低，经济条件许可，可以作为首选药物。

4．例2一例患者应用干扰素后ALT自183u/L上升至216u/L，提示免疫增强，

是干扰素治疗的结果，不是停药指标！

5．三例患者干扰素应用疗程均在1年以上，参考HBV-M检测中的HBsAg滴度

下降之苗头，应坚持继续用药。干扰素的疗程延长有助于E抗原的消失与发生血清转换，甚至发生HBsAg的阴转。

6．目前上市的两种长效干扰素治疗均可以使少部分患者HBsAg滴度以较快的

速度下降，优于普通干扰素。但普通干扰素延长疗程也有可能使患者达到HBsAg阴转的最高目标！（曾有一例患者使用贺普丁7年，达到HBsAg消失，抗-HBs阳转，其它核苷类似物长时间使用也有可能发生类似情况，但一定要因人、因病而异选择治疗方案）。

7．选择恰当的抗病毒时机非常重要，例三患者2005年6月21日曾来我处就诊，

但当时ALT正常范围，HBV-DNA：9.07×10⁵，未予治疗。而等到2006年4月3日患者，ALT升至115U时方开始抗病毒，且应用1个月注射用白细胞介素-2（50万单位/次，肌肉注射，每周三次）后。ALT升高至160U，其先后选用了干扰素和代丁的联合治疗方案，收到良好效果。

8．病例四，HBsAg携带历史长达18年后阴转，可能与恰当的时机应用了免疫

增强剂有一定关系，但也可能是自然阴转的过程。近期台湾学者长期随访了1965例乙型肝炎E抗体阳性的无症状成人携带者，平均随访10.8±5.4年。其中，245例（22.8%）出现了HBsAg血清清除，平均年龄为47.8±9.6岁。随访10年后，HBsAg血清清除的累计发生率为8.1%，但随访20年后和25年后，其发生率却分别增至24.9%和44.7%。此文的结论是：高流行区无症状成人携带者随访25年后的HBsAg血清清除累积发生率为40%，HBsAg的自发血清清除并非罕见（摘自王艳所译文）。这与我们40多年来在临床上所观察到的完全是一致的。

9．医生对每例患者均要认真进行病情分析，制定合理的抗病毒治疗的个体方案，

而且它不是一成不变的，需要慎重选择好走的每一步！要根据现有的循证医学的依据预见未来！

10．如果抗-HBs尚未出现，治疗并未结束！

11．还有一点需要提醒的就是：患者的依从性很重要，如果患者三心二意，或者医生不能说服患者坚持抗病毒治疗而随意停药，则会影响治疗效果。

写于2008年5月2日星期五12时22分

完成于2008年5月10日星期六上午11时7分

慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗等使HBsAg阴转的几例报道与分析（上）

郭雁宾 — Sun, 18 May 2008 16:09:17 +0800

2008年以来，我所经治的患者有6例发生了表面抗原的阴转（均为美国雅培试剂盒检测），其中两例为感染时间不长的急性病毒性乙型肝炎，但另外4例均为慢性乙型肝炎，现将其情况简要介绍如下，以供患者和一些基层从事传染病的医师参考。

四位患者发现乙型肝炎HBsAg阳性来我处就医时已经分别为2年（2004年）、2年（2004年）、6年（2000年）和16年（1990年），年龄分别为27岁、33岁、35岁、37岁，其中3例为男性，1例为女性。四例患者分别于2006年8月22日、2006年9月11日、2006年4月3日和2006年8月29日到我处就医。前3例患者均为HBV-M：HBsAg+、HBeAg+和抗HBc+(即大三阳)，我处就医时，ALT分别为586.0U、211.0U、115U；HBV-DNA分别为1.89×10⁶、3.51×10⁵和9.07×10⁵；第四例患者为：既往有饮酒史5年。HBsAg+、抗-HBe+、抗-HBc+（即小三阳），2004前在别处就医时曾查：前C变异阳性，来我处就医时，体重105kg，ALT：54U，HBV-DNA阴性，B超显示：肝脏增大，门静脉13mm，脾厚4.4cm，重度脂肪肝。本次总结至2008年2月。

他们分别采取的治疗方法为：

第一例：恩替卡韦（博路定）和白细胞介素-2间断（2006年12月2日、07年4月24日、07年11月6日分别应用1、2、4个月，50万单位，每周三次，肌肉注射）联合应用，至2008年2月18 HBsAg+阴转（共治疗1年半）。尚未出现抗-HBs，仍在治疗中。

第二例：治疗过程中应用凯因益生（普通干扰素α-2b）、而后加用恩替卡韦，后加用胸腺肽-α-1（日达仙），后又将凯因益生（用12个月）改为长效干扰素-聚乙二醇干扰素-α-2b（佩乐能，用5个月），共治疗1年5个月，达到HBsAg阴转，抗-HBs出现，但滴度不高，仍在治疗中（恩替卡韦自07年3月12日使用至今未停）。